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中科院微生物所黄广华课题组揭示三羧酸循环调控白色念珠菌致病性的机制

生物耗材网:bioconsumable.com | 更新时间:2017-8-15
2017年8月7日,国际顶级学术期刊《PLOS genetics》发表了中国科学院微生物研究所黄广华课题组的一篇研究论文,论文揭示三羧酸循环调控白色念珠菌致病性的机制。
白色念珠菌是一种重要的人体致病真菌。每年由念珠菌引起的女性阴道感染病例达7500万,鹅口疮病例达1300万,血液和深部器官感染人数40万以上。由于对念珠菌基本生物学和感染机理的研究相对落后,目前临床上预防和治疗念珠菌病的药物非常有限。菌丝发育是白色念珠菌最重要的致病性特征,抑制菌丝发育导致该病原菌毒性急剧下降。因此,菌丝发育相关因子也是新型抗念珠菌药物的理想作用靶标。三羧酸循环(TCA)是所有生物物质和能量代谢的核心过程,通过产生“能量货币”ATP及代谢中间产物调控细胞重要生理活动。作为Crabtree阴性物种的白色念珠菌,TCA循环在适应人体宿主内低氧和高浓度二氧化碳环境中尤为重要。陶丽为副研究员文章的第一作者,黄广华研究员为通讯作者。
黄广华课题组从TCA循环入手,系统地解析了相关基因在白色念珠菌物质和能量代谢、二氧化碳感应及致病性特征调控等方面的功能。发现柠檬酸合成酶和顺乌头酸酶等一系列调控碳源利用和菌丝发育的关键蛋白,通过遗传和生化手段揭示了相关因子的作用机制。更有意思的是,该研究发现TCA循环与热激反应调控因子Sfl2和保守的cAMP/PKA信号通路一起,协同调控白色念珠菌感应环境中二氧化碳浓度变化。能量分子ATP和第二信使cAMP作为小分子在TCA循环和cAMP/PKA信号通路之间建立链接。TCA循环通过产生ATP并促进细胞内cAMP浓度升高,激活cAMP/PKA信号通路;而cAMP/PKA信号通路通过转录因子Efg1和Sfl2调控细胞内代谢模式。环境二氧化碳浓度升高促进TCA循环代谢活性和菌丝生长。热激反应调控因子Sfl2在该过程中起重要的调控作用,RNA测序表明,敲除SFL2基因明显阻断白色念珠菌对二氧化碳浓度升高的应答效应。该研究首次揭示了TCA循环在白色念珠菌二氧化碳感应和致病性特征调控中的作用,揭示了多条信号通路通过小分子协同应对宿主环境的变化的机理,提升了对病原真菌宿主环境适应机制的认识,为新型的抗念珠菌药物研发提供了新思路。

图1. 白色念珠菌三羧酸循环相关基因对细胞生长和菌丝发育的影响。
图2. 三羧酸循环、cAMP信号通路和转录因子协调调控白色念珠菌菌丝发育机制。
原文链接:
Integration of the tricarboxylic acid (TCA) cycle with cAMP signaling and Sfl2 pathways in the regulation of CO2 sensing and hyphal development in Candida albicans
原文摘要:
Morphological transitions and metabolic regulation are critical for the human fungal pathogenCandida albicans to adapt to the changing host environment. In this study, we generated a library of central metabolic pathway mutants in the tricarboxylic acid (TCA) cycle, and investigated the functional consequences of these gene deletions on C. albicans biology. Inactivation of the TCA cycle impairs the ability of C. albicans to utilize non-fermentable carbon sources and dramatically attenuates cell growth rates under several culture conditions. By integrating the Ras1-cAMP signaling pathway and the heat shock factor-type transcription regulator Sfl2, we found that the TCA cycle plays fundamental roles in the regulation of CO2sensing and hyphal development. The TCA cycle and cAMP signaling pathways coordinately regulate hyphal growth through the molecular linkers ATP and CO2. Inactivation of the TCA cycle leads to lowered intracellular ATP and cAMP levels and thus affects the activation of the Ras1-regulated cAMP signaling pathway. In turn, the Ras1-cAMP signaling pathway controls the TCA cycle through both Efg1- and Sfl2-mediated transcriptional regulation in response to elevated CO2 levels. The protein kinase A (PKA) catalytic subunit Tpk1, but not Tpk2, may play a major role in this regulation. Sfl2 specifically binds to several TCA cycle and hypha-associated genes under high CO2 conditions. Global transcriptional profiling experiments indicate that Sfl2 is indeed required for the gene expression changes occurring in response to these elevated CO2 levels. Our study reveals the regulatory role of the TCA cycle in CO2sensing and hyphal development and establishes a novel link between the TCA cycle and Ras1-cAMP signaling pathways.
 
作者:生物耗材网 | 来源:bioconsumable.com  【打印此页】 【返回】【顶部】【关闭】